תקציר: נחושת ומחלות לב וכלי דם

תקציר: נחושת ומחלות לב וכלי דם

נְחוֹשֶׁת

תוכן

סיכום

פוּנקצִיָה

הפקת אנרגיה

היווצרות רקמת חיבור

חילוף חומרים של ברזל

תפקוד מערכת העצבים המרכזית

ביוסינתזה של מלנין

פונקציות נוגדות חמצון

ויסות ביטוי גנים

אינטראקציות תזונתיות

מחסור בנחושת

סמנים ביולוגיים של סטטוס

אנשים בסיכון

מחסור נרכש

מחסור תורשתי

עודף נחושת

עומס נחושת בירושה

הפרעות גנטיות אחרות של עומס נחושת

ה-RDA

מניעת מחלות

מחלת לב וכלי דם

תפקוד מערכת החיסון

אוסטאופורוזיס

מחלות ניווניות

מחלת כבד שומני לא אלכוהולי

מקורות

מזון

תוספי תזונה

בְּטִיחוּת

רַעֲלָנוּת

אינטראקציות בין תרופות

המלצת LPI

מחברים וסוקרים

הפניות

Español

סיכום

נחושת היא קו-פקטור חיוני לאנזימי אוקסידאז המזרזים תגובות חמצון-הפחתת מסלולים מטבוליים שונים. אנזימים תלויי נחושת אלו, או קופרו-אנזימים, משתתפים, למשל, בייצור אנרגיה (ATP), מטבוליזם של ברזל, היווצרות רקמת חיבור והולכה עצבית.(עוד מידע)

אי ספיקת נחושת תזונתית בבני אדם תוארה לעתים רחוקות; עם זאת, דלדול נחושת עלול להתרחש עקב מומים במעיים, צריכת אבץ משלימה גבוהה, או במצבים גנטיים כגון מחלת מנקס. ספיגת הנחושת במעיים נפגעת מאוד במחלת מנקס, מה שמוביל למחסור מערכתי בנחושת. תסמינים של נחושת נמוכה בגוף כוללים אנמיה, הפרעות בעצמות ורקמות החיבור, וחוסר תפקוד נוירולוגי.(עוד מידע)

הערכת מצב הנחושת בבני אדם היא מאתגרת, מכיוון שלא קיימים סמנים ביולוגיים מובהקים לזיהוי מחסור בינוני או תת-קליני בנחושת. לפיכך, פיתוח של סמנים ביולוגיים מדויקים ורגישים יותר של מצב תזונתי נחושת הוא תחום קריטי למחקר עתידי.(עוד מידע)

חוסר איזון נחושת בבני אדם מגביר את הסיכונים לדה-מינרליזציה של עצמות ואוסטיאופורוזיס, מחלות כבד שומני, תמותה ממחלות כבד ומחלות לב וכלי דם ונוירודגנרטיביות. במצבים פתולוגיים מסוימים, חוסר ויסות של הומאוסטזיס נחושת עשוי שלא להיות תוצאה ראשונית אלא יכול להיות משני להיבט כלשהו של פתוגנזה של המחלה.(עוד מידע)

הערכה מדויקת של צריכת נחושת בתזונה היא קשה מכיוון שתכולת הנחושת של מזונות רבים לא הוכחה היטב. עם זאת, בשר איברים, רכיכות, אגוזים, זרעים, דגני סובין חיטה ומוצרי דגנים מלאים מוכרים כמקורות טובים לנחושת תזונתיים.(עוד מידע)

רעילות נחושת היא נדירה, והיא קשורה לרוב למחלת וילסון, שגיאה מולדת נדירה של חילוף החומרים הגורמת לעומס נחושת בתחילה בכבד ולאחר מכן ברקמות אחרות, במיוחד במוח. השפעות רעילות של עומס נחושת במחלת וילסון כוללות הפרעה בחילוף החומרים של שומנים, כמו גם נזק למיטוכונדריה. הצטברות נחושת רעילה נצפית גם בשחמת ילדות אינדיאנית ושחמת אינפנטיל טירולית אנדמית (או רעלת נחושת אידיופטית). לא נקשרו פגמים גנטיים סיבתיים להפרעות האחרונות הללו, אם כי הוצעה רגישות מוגברת לעודף נחושת.(עוד מידע)

נחושת (Cu) היא יסוד קורט חיוני לבני אדם ויונקים אחרים. במערכות ביולוגיות, נחושת עוברת בקלות בין הקופרוס (Cu¹⁺) וכופרת (Cu²⁺) טפסים. תכונות החמצון של נחושת עומדות בבסיס תפקידה החשוב בתגובות חמצון-הפחתת ובסילוק רדיקלים חופשיים (1). למרות שנאמר כי היפוקרטס רשם תרכובות נחושת לטיפול במחלות כבר בשנת 400 לפני הספירה (2), מדענים עדיין חושפים מידע חדש לגבי תפקודי הנחושת בגוף האדם (3).

פוּנקצִיָה

נחושת היא קריטית לתפקודם של מספר אנזימים חיוניים הידועים כקופרו-אנזימים, שהם חלקים בלתי נפרדים של מסלולים מטבוליים שונים (4, 5). הפונקציות הפיזיולוגיות של אנזימים תלויי נחושת אלה, והמסלולים הביוכימיים שבהם הם פועלים (6, 7), מתוארים להלן.

הפקת אנרגיה

האנזים התלוי בנחושת ציטוכרוםcאוקסידאז (CCO) ממלא תפקיד קריטי בייצור אנרגיה תאית במיטוכונדריה על ידי זרז הפחתת החמצן המולקולרי (O₂) להשקות (ח₂O), ובכך מייצר שיפוע חשמלי הנדרש לייצור ATP (8). נחושת פעילה חיזור הכלולה בתוך קומפלקס האנזים CCO נדרשת לתגובות העברת האלקטרונים שהן קריטיות לתפקוד שלה.

היווצרות רקמת חיבור

קופרואנזים נוסף, ליזיל אוקסידאז (LOX), נדרש להצלבה של סיבי קולגן ואלסטין, החיוני ליצירת רקמת חיבור חזקה וגמישה. תפקוד LOX הוא קריטי ליצירת עצם ותחזוקה של רקמת חיבור בלב ובכלי הדם (2).

חילוף חומרים של ברזל

רב חמצון נחושת (MCOs) הם פרוקסידאזים תלויי נחושת הפועלים בהומאוסטזיס של ברזל. MCOs מחמצנים ברזל ברזל (Fe²⁺) לברזל (Fe³⁺צורה, המאפשרת קישור לטרנספרין (נושא הברזל העיקרי) בדם, ובכך מאפשרת הובלת ברזל לאתרי ניצול (למשל, מח העצם). ה-MCOs כוללים: (1) ceruloplasmin (CP), המכיל 60%-95% מנחושת פלזמה; (2) צורה קשורה לממברנה של CP (GPI-CP), המתבטאת במוח וברקמות אחרות; ו-(3) הפרוקסידאזים הפאסטין (HEPH) ו-zyklopen הקשורים לממברנה, המתפקדים במעי ובשליה, בהתאמה (9, 10). נוקאאוט CP (Cp^-/-) עכברים צוברים עודף ברזל בכבד אך יש להם מצב נחושת תקין (11, 12). באופן דומה, בני אדם עם aceruloplasminemia, חסרי CP תפקודי, מציגים עומס ברזל בכבד, במוח וברשתית, אך אין להם פגמים נצפים בהומאוסטזיס נחושת (13). יתרה מכך, ספיגת הברזל והברזל בתזונה מאתרי אחסון (למשל, כבד) נפגעת במחסור בנחושת, כאשר פעילות ה-CP וה-HEPH מופחתת, מה שתומך עוד יותר בתפקיד של ה-MCOs במטבוליזם של ברזל (14).

מערכת העצבים המרכזית

מספר תהליכים פיזיולוגיים בתוך המוח ומערכת העצבים, כולל סינתזה של נוירוטרנסמיטורים ויצירת ותחזוקה של מיאלין, תלויים בקטליזה המתווכת על ידי קופרו-אנזימים. דופמין -הידרוקסילאז, למשל, מזרז את ההמרה של דופמין לנוירוטרנסמיטר נוראפינפרין (15). כמו כן, CCO נדרש לביוסינתזה של פוספוליפידים, שהם מרכיבים מבניים קריטיים של מעטפת המיאלין (2).

ביוסינתזה של מלנין

הקופרואנזים טירוזינאז (TYR) נדרש לביוסינתזה של מלנין במלנוציטים, שהוא קריטי לפיגמנטציה תקינה של שיער, עור ועיניים (2). פעילות TYR נמוכה מסבירה ככל הנראה את האכרומוטריכיה שנראתה בחיות מעבדה וחקלאות חסרות נחושת, ואת הפיגמנטציה שצוינה בחולים עם דלדול נחושת חמור עם מחלת מנקס.

נוגד חמצון

Superoxide Dismutase (SOD) מתפקד כנוגד חמצון על ידי זרז ההמרה של מיני חמצן תגובתיים, כגון אניון סופראוקסיד (O^2-) והרדיקל ההידרוקסיל (•OH), למי חמצן (H₂O₂), אשר מופחת לאחר מכן למים על ידי מערכות נוגדי חמצון אחרות (16). שתי צורות של SOD מכילות נחושת: נחושת/אבץ SOD (SOD1), המתבטאת ברוב התאים, כולל תאי דם אדומים; ו-SOD חוץ-תאי (EcSOD), שמתבטא מאוד בריאות ונמצא ברמות נמוכות יותר בפלזמה (2). כמו כן, כפי שפורט לעיל, ל-ceruloplasmin יש תכונות נוגדות חמצון הקשורות לחילוף החומרים של ברזל. פעילות ferroxidase של ceruloplasmin עשויה למנוע ברזל ברזל (Fe²⁺) מהשתתפות בתגובות מזיקות לייצור רדיקלים חופשיים באמצעות כימיה של פנטון (16).

ויסות ביטוי גנים

נראה כי נתיבי ביטוי גנים הקשורים לנחושת מוסדרים בעיקר ברמת התרגום, במקרים מסוימים באמצעות מנגנונים הקשורים לסחר בחלבונים המגיבים לרמות נחושת תוך-תאית (17). נחושת ציטוסולית עשויה גם להשפיע על רמות ביטוי mRNA של גנים ספציפיים, באופן תלוי מינון (18-20), מה שמרמז על ויסות שעתוק אפשרי. לדוגמה, נחושת תוך תאית עשויה לשנות את מצב החיזור של תאים ובכך לגרום ללחץ חמצוני, אשר יכול להפעיל מסלולי העברת אותות המגבירים את הביטוי של גנים המקודדים לחלבונים המעורבים בניקוי רעלים של מיני חמצן תגובתיים (21).

אינטראקציות תזונתיות

בַּרזֶל

מצב תזונתי נאות של נחושת הכרחי לחילוף חומרים תקין של ברזל וייצור ותפקוד תאי דם אדומים. דלדול הנחושת מביא לאנמיה דמוית מחסור בברזל, וברזל מצטבר בכבדים של בעלי חיים חסרי נחושת. התפתחות של אנמיה במהלך מחסור בנחושת עשויה להיות קשורה לפעילות CP נמוכה, הפרעה בשחרור ברזל ממאגרי הכבד, והפחתה באספקת ברזל למח האריתרואידי, ובכך להוביל לאריתרופואיזיס מוגבלת בברזל (ראה מטבוליזם של ברזל) (2). עם זאת, ייתכן שזה לא כל הסיפור, כפי שהציע לאחרונה חוקר הנחושת הוותיק, ד"ר ג'וזף ר. פרוהסקה (אוניברסיטת מינסוטה, דולות') (22). דלדול הנחושת גם מפחית את פעילות ה-CP בבני אדם, מה שמוביל לעומס ברזל בכבד ובכך מגביר את הסיכון לנזק חמצוני ולשחמת כבד (14). תוספי נחושת דרך הפה החזירו את רמות ה-CP הנורמליות בסרום ואת פעילות ה-ferroxidase בפלסמה, ותיקן פגמים במטבוליזם של ברזל בנבדק עם מחסור בנחושת (23). יתרה מכך, תינוקות שניזונו מפורמולה עם תכולת ברזל גבוהה ספגו פחות נחושת מאשר תינוקות שניזונו מתכשיר דל ברזל, מה שמצביע על כך שצריכת ברזל גבוהה עלולה להפריע לספיגת נחושת אצל תינוקות (24). תצפית זו אושרה גם בחולדות ובעכברים, כאשר ברזל גבוה בתזונה גרם לדלדול נחושת, ובכך הגבירה את הדרישה התזונתית של הנחושת (25, 26).

אָבָץ

צריכה עודפת של אבץ משלים, במינונים של 50 מ"ג ליום או יותר לפרקי זמן ממושכים, עלולה לגרום לדלדול הנחושת. המנגנון עשוי להתייחס לסינתזה מוגברת של metallothionein (MT), חלבון קושר אבץ ונחושת תוך תאי. ל-MT יש זיקה חזקה יותר לנחושת מאשר לאבץ, ולכן רמות גבוהות של MT המושרות על ידי עודף אבץ עשויות ללכוד נחושת בתוך אנטרוציטים ובכך להגביל את הזמינות הביולוגית שלה. עם זאת, ההנחה הזו הועמדה בספק על ידי מחקרים שנעשו בעכברים חסרי MT, שבהם אבץ אנטרלי גבוה עדיין הפחית את ספיגת הנחושת, מה שמצביע על כך שאבץ גבוה עלול לחסום טרנספורטר נחושת (27). לעומת זאת, צריכת נחושת מוגברת לא נמצאה כמשפיעה על המצב התזונתי של אבץ (2, 24). יתרה מכך, תוספת אבץ במינון של 10 מ"ג ליום במשך שמונה שבועות החזירה את יחסי הנחושת/אבץ הפלזמה הנורמליים ב-65 נבדקים שעברו המודיאליזה ארוכת טווח שהפגינו בתחילה אבץ נמוך בסרום ונחושת גבוהה. עם זאת, יש להעריך אם שיפור מצב האבץ והנחושת של חולי המודיאליזה יכול להשפיע על התוצאות הקליניות (28).

פרוקטוז

עדויות לאינטראקציות נחושת-פרוקטוז מגיעות בעיקר ממחקרים שמשתמשים בחיות ניסוי. דיאטות עתירות פרוקטוז החמירו את מחסור בנחושת בחולדות זכרים, אך לא בחזירים שמערכת העיכול שלהם מבחינה אנטומית ותפקודית דומה יותר לבני אדם. כמו כן, רמות גבוהות מאוד של פרוקטוז בתזונה (20% מסך הקלוריות) לא הביאו לדלדול נחושת בבני אדם, מה שמצביע על כך שצריכת פרוקטוז אינה גורמת לדלדול נחושת ברמות הרלוונטיות לתזונה רגילה (2, 24). עם זאת, צריכה גבוהה של פרוקטוז וזמינות נמוכה של נחושת עשויים להיות גורמי סיכון למחסור תפקודי בנחושת בחולים עם מחלת כבד שומני לא אלכוהולי (29).

ויטמין סי

למרות שתוספי ויטמין C יצרו מחסור בנחושת אצל חזירי ניסיונות (30), ההשפעה של תוספי ויטמין C על מצב תזונתי הנחושת בבני אדם פחות ברורה. שני מחקרים קטנים בגברים בריאים וצעירים הצביעו על כך שפעילות ceruloplasmin oxidase עלולה להיפגע על ידי מינונים גבוהים יחסית של תוספת ויטמין C. במחקר אחד, צריכת ויטמין C של 1,500 מ"ג ליום במשך חודשיים הביאה לירידה משמעותית בפעילות CP oxidase (31). במחקר השני, תוספות של 605 מ"ג ליום של ויטמין C במשך שלושה שבועות הביאו לירידה בפעילות ה-CP אוקסידאז, אם כי ספיגת הנחושת לא ירדה (32). אף אחד מהמחקרים הללו לא מצא שתוספי ויטמין C משפיעים לרעה על מצב התזונה של הנחושת.

מחסור ב

חוסר נחושת תזונתי ברור מבחינה קלינית, או גלוי, הוא נדיר יחסית. רמות הנחושת וה-CP בסרום עשויות לרדת ל-30% מהנורמה במקרים של מחסור חמור בנחושת. היפוקופרמיה נצפתה גם בהפרעות גנטיות של חילוף החומרים של נחושת, כולל מחלת וילסון (WD) ואסרולופלזמינמיה; עם זאת, אף אחת מההפרעות לא נקשרה לצריכה נמוכה של נחושת בתזונה. אחד הסימנים הקליניים הנפוצים ביותר של מחסור בנחושת הוא אנמיה שאינה מגיבה לטיפול בברזל אך מתוקנת על ידי תוספת נחושת. ההשערה הייתה שאנמיה זו עלולה לנבוע מגיוס ברזל לקוי עקב ירידה בפעילות ה-CP, אולם אנשים עם אצטרולופלזמינמיה תורשתית לא תמיד מפתחים אנמיה גלויה (33). יתרה מכך, בחזירים חסרי נחושת, ספיגת הברזל במעי נפגעת אך פיזור הברזל בין רקמות/איברים תקינה (34-36). ברזל נמוך בסרום עקב ספיגה מופחתת הוא גורם לא סביר לאנמיה זו, שכן מתן ברזל תוך ורידי לא תיקן אותה. הנחה חלופית היא כי אנמיה מחוסר נחושת נגרמת בעיקר על ידי פגיעה בייצור המוגלובין וריבוי תאי דם אדומים, ומקיצור תוחלת החיים של אריתרוציטים. תהליכים פיזיולוגיים אלה עשויים לדרוש נחושת. מחסור בנחושת עלול גם להוביל לנויטרופניה, שעלולה להגביר את הרגישות לזיהום. מחקרי דלדול נחושת הראו שנחושת נמוכה עשויה להשפיע על שושלת תאים אריתרואידים ומיאלואידים, ותומכים בתפקיד של נחושת בוויסות של שגשוג והבשלה של תאי דם (37, 38). יש צורך במחקר נוסף כדי להגדיר עוד יותר את המנגנונים העומדים בבסיס אנמיה ונויטרופניה הנגרמת על ידי מחסור בנחושת (4, 39). יתר על כן, אוסטאופורוזיס וחריגות אחרות של התפתחות העצם תוארו אצל תינוקות וילדים צעירים הסובלים ממחסור בנחושת, במשקל לידה נמוך. מאפיינים פחות שכיחים של מחסור בנחושת עשויים לכלול הפרעה בגדילה, דפיגמנטציה והתפתחות של פתולוגיות נוירולוגיות (2, 8).

סמנים ביולוגיים של מצב נחושת

נכון לעכשיו, אין סמן ביולוגי רגיש וספציפי לזיהוי חוסר התאמה של נחושת בבני אדם (5, 40-42). ריכוזי נחושת בדם (43) ו-ceruloplasmin מופחתים במחסור חמור בנחושת (3, 6). עם זאת, שני הפרמטרים הללו מושפעים גם מהריון, דלקת וזיהום (5), ובכך מגבילים את התועלת של מבחני אלו להערכת מצב הנחושת בגוף. עבודה ניסויית זיהתה לאחרונה סמנים ביולוגיים אחרים הקשורים לנחושת, כולל אריתרוציטים נחושת Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) וצ'פרון נחושת עבור superoxide dismutase (44-46), אך נדרש אימות ניסיוני נוסף, כולל בדיקות קליניות בבני אדם.

אנשים בסיכון למחסור

חלב בקר דל יחסית בנחושת, ודווחו מקרים של מחסור בנחושת בתינוקות שניזונו רק בפורמולה של חלב פרה (47). אנשים אחרים בסיכון מוגבר למחסור בנחושת כוללים פגים ותינוקות במשקל לידה נמוך; אנשים עם כוויות קשות (48) או שלשולים ממושכים, המאיצים אובדן נחושת; תינוקות וילדים המתאוששים מתת תזונה; ואנשים עם תסמונות לקוי ספיגה, כולל מחלת צליאק, מחלת קרוהן ותסמונת המעי הקצר, אולי עקב הסרה כירורגית של חלקים גדולים מהמעי (48-50). כמו כן, ניתוח מעקף קיבה להשמנה חולנית מעלה משמעותית את הסיכון לדלדול נחושת (51-53). אנשים המקבלים תזונה פרנטרלית מלאה תוך ורידי ללא נחושת או אלו הנמצאים בדיאטות מוגבלות מסוימות עשויים לדרוש גם תוספת עם נחושת (וסודות קורט אחרים) (2, 8). יתרה מכך, מחסור בנחושת אצל תינוקות עם כולסטזיס נקשר לתזונה פרנטרלית ארוכת טווח ללא נחושת (54). דיווחי מקרה הצביעו על כך שחולי סיסטיק פיברוזיס עשויים להיות גם בסיכון מוגבר לאי ספיקת נחושת (55, 56). ולבסוף, צריכת אבץ מוגזמת נקשרה למחסור משני בנחושת אצל אנשים הנוטלים תוספי אבץ או משתמשים בקרמים דנטליים מועשרים באבץ (57-59).

חוסר נחושת נרכש

מחסור בנחושת אינו טיפוסי באוכלוסייה הכללית; עם זאת, לאחרונה הוצע כי מחסור בנחושת עשוי להיות נפוץ יותר ממה שמוכר כיום, וכי קיימים קשרים פתופיזיולוגיים (סמויים) בין מצב תזונתי נמוך של נחושת ומחלת אלצהיימר, מחלת לב איסכמית (60), תסמונת מיאלודיספסטית ואוסטאופורוזיס לאחר גיל המעבר (61) . חלק מהרציונל לקביעה כזו מתייחס לקושי בהערכה קלינית של מצב הנחושת של בני אדם, כך שחוסר נחושת בינוני עד חמור סביר שלא יתגלה אצל אנשים ללא גורמי סיכון בולטים (62). ביסוס קשר מוצק בין מצב נחושת נמוך לסיכון מוגבר למחלות כרוניות אלו, ואולי אחרות, ממתין לבדיקות אפידמיולוגיות וקליניות נוספות. יתר על כן, לאחרונה תוארה תסמונת נוירולוגית הקשורה למחסור בנחושת במבוגרים (63). התסמינים כללו דה-מיילינציה של מערכת העצבים המרכזית, פולינוירופתיה, מיאלופתיה ודלקת של עצב הראייה. האטיולוגיה אינה ידועה וגורמי סיכון לא הוכחו (ראה אנשים בסיכון למחסור). דיווחי מקרים העלו כי תת-ספיגה של נחושת עומדת בבסיס ההפרעה הזו, אך מוטציות בגן המקודד ליצואן הנחושת העיקרי במעיים,ATP7A, לא זוהו בחולים שנפגעו (ראה מחסור תורשתי בנחושת) (64). תוספי נחושת דרך הפה (2 מ"ג ליום) נרמלו את ריכוזי הנחושת וה-CP בסרום, וייצבו אנשים הסובלים מהמחלה ושיפרו משמעותית את איכות חייהם. משך הזמן והמינון האופטימליים של מתן נחושת לא הוערכו בניסוי (63).

מחסור תורשתי בנחושת

ATPase נחושת הובלת אלפא, או ATP7A, היא פונקציה כפולה Cu¹⁺-הובלת ATPase שמתבטא ברוב סוגי התאים, למעט, בעיקר, הפטוציטים. ATP7A מעביר נחושת מהציטוזול לתוךעָבָר-Golgi (TGN), שבו קופרו-אנזימים מסונתזים בתוך מסלול ההפרשה, ומייצא נחושת מהתאים. מוטציות בATP7A, אשר עומדת בבסיס מחלת Menkes (MD), חוסמת באופן קריטי יצוא נחושת מאנטרוציטים ותאי אנדותל כלי דם (65). ספיגה לקויה של נחושת תזונתית גורמת למחסור מערכתי בנחושת ב-MD. ירידה בביטוי/פעילות קופרו-אנזים נגרמת מנחושת תוך תאית נמוכה, והובלת נחושת לקויה לתוך ה-TGN. הצטברות נחושת בתאי אנדותל מיקרו-וסקולריים במחסום הדם-מוח מפחיתה את הובלת הנחושת אל המוח, מה שמוביל לנחושת מוחי נמוכה ולהפחתת פעילות הקופרואנזים בנוירונים. מוטציות אחרות בATP7Aנקשרו להפרעת מחסור נוירולוגית פחות חמורה הנקראת תסמונת קרן אוקסיפיטלית (OHS). המאפיינים הקליניים של MD כוללים התקפים בלתי פתירים, הפרעות ברקמת החיבור, דימום תת-דוראלי, והפרעות בשיער (מה שנקרא "שיער מקורזל"). חולי OHS מפגינים היפוטוניה שרירית והפרעות ברקמת החיבור, כולל היווצרות של exostoses על עצמות העורף. הזרקות תת עוריות של נחושת-היסטידין משפרות תפקודים מטבוליים הקשורים לנחושת בחולי MD ו-OHS. כניסת נחושת למוח, לעומת זאת, נותרה מוגבלת (נסקרה ב-66). יתר על כן, גישות ריפוי גנטי אושרו לאחרונה במודל עכבר פרה-קליני של MD, עם מטרות ארוכות טווח של שימוש בטיפולים כאלה בבני אדם עם המחלה (67, 68). לאחרונה, תוארה הפרעה תורשתית נוספת של חוסר נחושת בתינוקות זכרים תאומים זהים, שהיו הומוזיגוטים לגרסה חדשה של missense בגן המקודד לנחושת טרנספורטר 1 (CTR1) (69). סטייה גנטית זו גרמה לתסמונת אוטוזומלית רצסיבית ייחודית של התקפים אינפנטיליים וניוון עצבי, העולה בקנה אחד עם מחסור עמוק בנחושת במערכת העצבים המרכזית. פתולוגיית המחלה נגרמה ככל הנראה על ידי הובלת נחושת לקויה במעיים שהביאה לחסר מערכתי חמור בנחושת. תוצאה זו נתמכת על ידי מחקרי מעבדה ניסיוניים שהוכיחו כי אבלציה (מחיקה) ספציפית למעי של CTR1 פגעה משמעותית בספיגה של נחושת תזונתית בעכברים (70).

עודף נחושת

עומס נחושת בירושה

חולים עם מחלת וילסון (WD) עשויים להיות בעלי סיכון מוגבר לרעלת נחושת אפילו בצריכת נחושת בטווח הנורמלי. WD היא הפרעה אוטוזומלית רצסיבית המאופיינת בהפצה ואחסון נחושת לקויים (71). המחלה נגרמת על ידי מוטציות ב-ATP7Bגן, המקודד ל-ATPase המעביר נחושת שמתבטא מאוד בכבד ובמוח. ATP7B לא מתפקד משבש את שטף הנחושת באיברים אלה. סקירה עדכנית מספקת סיכום נחמד של מחלה אנושית הרסנית זו (72). שכיחות WD היא ~1:30,000 אנשים ברחבי העולם (73), אם כי שיעורי שכיחות גבוהים בהרבה דווחו. הוצע כי הבדלים בחדירה של וריאנטים גנטיים הגורמים למחלות מסבירים את הפער הנראה בין מחקרי שכיחות אפידמיולוגיים וגנטיים של WD (74).

ב-WD, נחושת פעילה בחיזור מצטברת בכבד, במוח ובקרנית עקב הפרשת נחושת בתיווך ATP7B, מה שמגביר את הלחץ החמצוני המוביל בסופו של דבר לנזק לרקמות ולאיברים. חולי WD לא מטופלים צפויים לפתח נזק לכבד, סרטן ובסופו של דבר אי ספיקת כבד ומשבר המוליטי חמור. תכולת נחושת מוגברת במוח עלולה להוביל לנזק נוירולוגי, והצטברות נחושת בעין בטבעות המכונה קיסר-פליישר עלולה לגרום לתנועות עיניים חריגות. ריכוזי הדם של ceruloplasmin הם נמוכים באופן אופייני בחולי WD, מכיוון ש-ATP7B בכבד נדרש עבור הביוסינתזה שלו, ואיבודי נחושת בשתן עשויים להתגבר. התערבות מוקדמת יכולה למנוע התפתחות של כמה מהתוצאות הפתופיזיולוגיות החמורות ביותר. הטיפולים ב-WD כוללים תוספי אבץ, אשר מחליש את ספיגת הנחושת האנטרלית, ו/או טיפול קלצית נחושת עם פניצילאמין או טרינטין (75).

הפרעות גנטיות אחרות של עומס נחושת

פתולוגיות נוספות הקשורות להעמסת נחושת בכבד כוללות שחמת ילדות הודית (ICC) ו- Idiopathic copper toxicosis (ICT). ב-ICC נצפתה העמסת נחושת בכבד ואי ספיקת כבד מתקדמת (76). בניגוד למחלת ווילסון כאשר ceruloplasmin נמוך, ב-ICC, ceruloplasmin הוא תקין או מוגבר. ICC נגרמת ככל הנראה על ידי בליעת עודף נחושת בשוגג, אולי מהשימוש במיכלי אחסון מזון/משקאות מצופים בנחושת באדם בעל רגישות גנטית. סביר להניח שהפגם הגנטי הלא ידוע ב-ICC מתייחס ליעילות של הפרשת עודף נחושת במרה, אך זה לא הוכח באופן סופי. כמו כן, לכשליש מחולי ICC יש -1-מחסור באנטיטריפסין, מה שמעמיד בספק תפקיד ראשוני של נחושת בתוצאות המחלה (77). ICT היא עוד הפרעת עומס נחושת בכבד הפוגעת בעיקר בתינוקות וילדים. ICT מציג תורשה אוטוזומלית רצסיבית, ואברציה גנטית לא מזוהה גורמת לחילוף חומרים לקוי של נחושת המוביל לרגישות מוגברת לעודף נחושת. אנשים שנפגעו נמצאים בסיכון מוגבר לרעלת כבד הקשורה לנחושת עקב צריכה בשוגג של עודף נחושת. עם זאת, מקור הנחושת הנוספת נותר בלתי מזוהה בחולי ICT רבים, מה שמצביע אולי על פתוגנזה של מחלה מורכבת יותר (78).

הקצבה התזונתית המומלצת (RDA)

נעשה שימוש במגוון ביואינדיקטורים לקביעת ה-RDA לנחושת, כולל ריכוז נחושת בפלזמה, פעילות ceruloplasmin בסרום, פעילות סופרוקסיד דיסמוטאז בתאי דם אדומים וריכוז נחושת טסיות דם (24). עם זאת, לא ברור אם אלה סמנים ביולוגיים מדויקים ורגישים של מצב תזונתי נחושת (40). כמו כן, הערכות של ריכוזי נחושת במזונות ובמקורות מים שונים עשויים שלא להיות מדויקים ומהימנים (40, 62). ה-RDA לנחושת משקף את התוצאות של מחקרי דלדול-חזרה ומבוסס על מניעת מחסור (שולחן 1). עבור תינוקות עד גיל שנה, נקבעה צריכה נאותה (AI) עקב היעדר ראיות ניסיוניות לקביעת דרישה.

מניעת מחלות

מחלת לב וכלי דם

מחסור חמור בנחושת גורם לקרדיומיופתיה בכמה מיני בעלי חיים (79); עם זאת, פתולוגיה זו שונה מהמחלה הקרדיווסקולרית הטרשתית הנפוצה בבני אדם (24). התוצאות של מחקרים קליניים הקשורים למחלות לב וכלי דם (CVD) בבני אדם אינן עקביות, אולי מכיוון שסטטוס הנחושת של המשתתפים אינו ודאי בהתחשב בהיעדר סמנים ביולוגיים אמינים של מצב תזונתי נחושת. נחושת יונית היא פרו-אוקסידנט, והיא יכולה לחמצן ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL) במבחנה. CP יכול גם לעורר חמצון LDL במעבדה (80). ככזה, כמה חוקרים הציעו שעודף נחושת עלול להגביר את הסיכון לפתח טרשת עורקים על ידי קידום החמצון של LDLin vivo. עם זאת, קיימות עדויות ניסויות מועטות התומכות באפשרות זו. יתרה מכך, לסופראוקסיד דיסמוטאז ול-ceruloplasmin יש תכונות נוגדות חמצון ידועות, מה שהוביל כמה מומחים להציע שמחסור בנחושת, ולא עודף נחושת, מגביר את הסיכון לקרדיומיופתיה (81, 82). תוצאות של מחקרי תצפית והתערבות המתייחסים למצב תזונתי נחושת לסיכון יחסי ל-CVD מסוכמות להלן.

מחקרי תצפית

מחקרים תצפיתיים קשרו רמות גבוהות של נחושת בסרום לסיכון מוגבר לפתח CVD. לדוגמה, מחקר עוקבה פרוספקטיבי בדק רמות נחושת בסרום בלמעלה מ-4,500 גברים ונשים בני 30 ומעלה בארצות הברית (83). במהלך 16 השנים שלאחר מכן, 151 משתתפים מתו ממחלת לב כלילית (CHD). לאחר התאמה לגורמי סיכון אחרים, לאלו עם רמות נחושת בסרום בשני הרבעונים הגבוהים היה סיכון גבוה יותר באופן משמעותי למות מ-CHD. גם למחקרי מקרה-ביקורת שנערכו באירופה היו תוצאות דומות. לדוגמה, מחקר משותף של 2,087 מבוגרים בגרמניה דיווח על קשר בין ריכוז גבוה יותר של נחושת בסרום לבין סיכון מוגבר לאירוע CVD, כולל אוטם שריר הלב ושבץ מוחי (84). מחקר אחר בקרב 60 חולים עם אי ספיקת לב כרונית או מחלת לב איסכמית דיווח שנחושת בסרום הייתה מנבא לתוצאות קצרות טווח (85). נחושת גבוהה יותר בנסיוב נקשרה גם לסיכון מוגבר לאי ספיקת לב במחקר עוקבה פרוספקטיבי של 1,866 גברים בגיל העמידה ומעלה בפינלנד (86). מחקר עוקבה פרוספקטיבי נוסף ב-4,035 גברים בגיל העמידה בצרפת דיווח כי רמות גבוהות של נחושת בסרום היו קשורות באופן מובהק לעלייה של 50% בתמותה מכל הסיבות; עם זאת, נחושת בסרום לא הייתה קשורה באופן מובהק לתמותה מ-CVD במחקר זה (87). נחושת בסרום הייתה מוגברת גם בחולים עם מחלת לב ראומטית (88). לסיכום, מחקרים אלו עשויים להצביע על כך שנחושת גבוהה בסרום משקפת תכולת נחושת מוגברת בגוף, מה שמגביר את הלחץ החמצוני ומאיץ נזק לרקמות/איברים והתפתחות מחלות. עם זאת, חשוב לציין שרוב הנחושת בסרום מוכלת בתוך CP, עד 90% בהתאם למין, כאשר החלק הנותר והקטן יותר של הנחושת בסרום קשורה לאלבומין או ל2-מאקרוגלובולין (89, 90). סרום CP הוא חלבון מגיב בשלב אקוטי, עם רמות עולות של עד 50% כתוצאה מטראומה או זיהום ובמהלך מצבי דלקת כרוניים. שינויים ב-CP במחזור קשורים לשינויים פרופורציונליים ברמות הנחושת בסרום, ללא תלות במצב הנחושת בגוף. לכן, עלייה בנחושת בסרום בחולי CHD עשויה פשוט לשקף ייצור מוגבר של CP עקב הדלקת המאפיינת טרשת עורקים. ביחד, תצפיות אלו מעלות חששות לגבי קישור נחושת מוגברת בסרום לעלייה בתכולת נחושת ברקמה והתפתחות מחלות כרוניות בבני אדם (91).

בניגוד לממצאים התצפיתיים שנדונו לעיל הקושרים רמות גבוהות של נחושת בסרום למחלות לב, שני מחקרים של נתיחה מצאו כי רמות הנחושת בשריר הלב היו נמוכות יותר במטופלים שמתו מ-CHD מאשר באלה שמתו מסיבות אחרות (92). בנוסף, תכולת הנחושת של תאי דם לבנים נמצאה בקורלציה חיובית עם מידת הסבלנות של העורקים הכליליים בחולי CHD (93, 94). יתרה מכך, לחולים עם היסטוריה של אוטם שריר הלב (MI) היו ריכוזים נמוכים יותר של סופראוקסיד דיסמוטאז חוץ-תאי תלוי-נחושת בהשוואה לאלו ללא היסטוריה של MI (95). לפיכך, בשל היעדר סמנים ביולוגיים ספציפיים ואמינים של מצב תזונתי נחושת, לא ברור אם נחושת קשורה למחלות לב וכלי דם. חשוב גם לציין ששינוי בחילוף החומרים של נחושת עשוי להיות סימפטומטי של מצב קרדיווסקולרי, ולא גורם שמשפיע בעיקר על התפתחותו.

מחקרים הבודקים צריכת נחושת בתזונה הם נדירים. במחקר עוקבה פרוספקטיבי ביפן, שכלל 58,646 משתתפים במעקב במשך חציון של 19 שנים, צריכת נחושת בתזונה - שנמדדה באמצעות שאלון תדירות מזון - לא הייתה קשורה לתמותה מ-CHD (96). עם זאת, מחקר זה קשר צריכת נחושת גבוהה יותר עם סיכון מוגבר לתמותה משבץ ומחלות לב וכלי דם אחרות (96).

יש לציין כי ניתן לקשר בין ריכוזי נחושת גבוהים בפלזמה לרמות גבוהות של הומוציסטאין במחזור אצל אנשים עם מחלות לב וכלי דם (97-99). עלייה בהומוציסטאין בדם עלולה לזרז התפתחות של נגעים בדופן העורקים ולהגביר את הסיכון ל-CVD (100); עם זאת, עניין זה פתוח כעת לדיון (101). במודלים של בעלי חיים, אינטראקציות נחושת-הומוציסטאין נקשרו לפגיעה בתפקוד האנדותל של כלי הדם (102, 103). הגבלת נחושת בחיות ניסוי הפחיתה את רמות ההומוציסטאין והפחתה את השכיחות של נגעים אתרוגניים (104, 105), אך לא ידוע אם חוסר איזון נחושת תורם להשפעה אתרוגנית אפשרית של הומוציסטאין בבני אדם (106).

מחקרי התערבות

מחקרים קטנים במבוגרים שחסרו להם נחושת תזונתית תיעדו שינויים שליליים בכולסטרול בדם, כולל עלייה בריכוזי הכולסטרול הכולל וה-LDL וירידה בריכוזי הכולסטרול HDL (107), אך תוצאות אלו לא אושרו במחקרים אחרים (108). לדוגמה, במחקר אחד אחרון, תוספת נחושת של 2 עד 3 מ"ג ליום במשך 4 עד 8 שבועות לא הביאה לשינויים קליניים משמעותיים ברמות הכולסטרול בדם (81, 109, 110). בנוסף, ל-8 מ"ג ליום של נחושת במשך שישה חודשים לא הייתה השפעה על רמות הכולסטרול בדם (111). הפרשנות של תוצאות אלה היא, עם זאת, מאתגרת מאחר שסטטוס הנחושת של המשתתפים היה כנראה לא מוגדר היטב. מחקר נוסף לא הצליח לקשר בין צריכת נחושת מוגברת לעקה חמצונית מוגברת. בניסוי קליני רב-מרכזי מבוקר פלצבו, תוספת נחושת של 3 או 6 מ"ג ליום במשך שישה שבועות לא הביאה לעלייה ברגישות של LDL לחמצון על ידי נחושת (112). יתרה מכך, תוספת של 3 או 6 מ"ג ליום של נחושת לא הגבירה את הנזק החמצוני לתאי דם אדומים (113). יחד, מחקרים אלו הצביעו על כך שצריכת נחושת פי כמה מעל ה-RDA אינה מגבירה את הלחץ החמצוני, לפחות כפי שנמדד על ידי מבחני אלו באוכלוסיות אלו.

תקציר: נחושת ומחלות לב וכלי דם

למרות שנחושת חופשית ו-CP יכולים לקדם חמצון LDL במעבדה, יש מעט עדויות לכך שנחושת גבוהה בתזונה מגבירה את הלחץ החמצוני בגוף האדם. רמות מוגברות של נחושת בסרום נקשרו לסיכון מוגבר ל-CVD, כפי שתואר לעיל, אך המשמעות של ממצאים אלו אינה ברורה בשל הקשר המורכב בין נחושת, CP ומתווכים דלקתיים בסרום. הבהרת הקשרים של צריכת נחושת, מצב תזונתי נחושת, רמות CP וסיכון CVD מחייבת מחקר נוסף.

תפקוד מערכת החיסון

ידוע שנחושת ממלאת מספר תפקידים חשובים בפיתוח ותחזוקה של תפקוד מערכת החיסון, כולל חסינות מולדת וסתגלנית (נסקרה ב-114). נויטרופניה היא סימן קליני למחסור בנחושת בבני אדם. ההשפעות השליליות של חוסר נחושת על תפקוד מערכת החיסון מופיעות בעיקר אצל תינוקות. לדוגמה, תינוקות עם מחלת מנקס, הפרעה גנטית של חוסר נחושת, סובלים מזיהומים תכופים וחמורים (115, 116). יתרה מכך, במחקר של 11 תינוקות שסובלים מתת תזונה עם עדות למחסור בנחושת, יכולתם של תאי דם לבנים לבלוע פתוגנים עלתה משמעותית לאחר חודש אחד של תוספת נחושת (117). יתרה מכך, 11 גברים בדיאטה דלת נחושת (0.66 מ"ג ליום של נחושת במשך 24 ימים ו-0.38 מ"ג ליום למשך 40 ימים נוספים) הראו תגובה לקויה בהתרבות מונוציטים במחלהex vivoמבחן אתגר חיסוני (118). מחקרים מכניים תומכים גם בתפקיד של נחושת בתגובה החיסונית המולדת לזיהומים חיידקיים וויראליים (נסקרו ב-119, 120). למחסור חמור בנחושת יש אפוא השפעות שליליות על תפקוד מערכת החיסון; עם זאת, האם אי ספיקת נחושת שולית פוגעת בחסינות בבני אדם לא הוכחה.

אוסטאופורוזיס

ירידה מתקדמת של צפיפות מינרל העצם (BMD) נצפית בדרך כלל בקשישים, מה שמוביל לעתים קרובות להתפתחות אוסטאופניה (טרום אוסטאופורוזיס) ואוסטיאופורוזיס. נשים מושפעות לעתים קרובות יותר מאוסטאופורוזיס מאשר גברים, (למשל, יחס השכיחות הוא 5:1 בלבנים שאינם היספנים) (121), בעיקר בשל הפחתה לאחר גיל המעבר בייצור האסטרוגן, החיוני לשמירה על חוזק השרירים, עצם ורקמת חיבור (122). אוסטאופורוזיס קשורה לסיכון מוגבר לנפילות, שברים בעצמות ותמותה אצל אנשים מעל גיל 65 (123).

אוסטאופורוזיס דווח בתינוקות עם מחסור חמור בנחושת (124, 125), אך פחות בטוח כיצד דלדול הנחושת משפיע על בריאות העצם ורקמות החיבור במבוגרים. מחקר אחרון אחד תיעד ספיגת עצם (פירוק) ב-11 גברים בוגרים בריאים שצרכו נחושת שולית במשך שישה שבועות (0.7 מ"ג ליום) (126). כמו כן, תוספת של 3 עד 6 מ"ג ליום של נחושת במשך שישה שבועות לא השפיעה על סמנים ביוכימיים של ספיגת עצם או היווצרות עצם בשני מחקרים על גברים ונשים מבוגרים בריאים (127, 128). ההשפעה של מחסור בנחושת על שלמות העצם נראית סבירה, מכיוון שאנזים תלוי נחושת, ליזיל אוקסידאז (LOX), נדרש להבשלה (הצלבה) של קולגן, מרכיב מפתח במטריצה ​​האורגנית של העצם. אצל אנשים עם צריכת נחושת שולית וספיגת נחושת פחות יעילה, כמו קשישים, נראה סביר שפעילות ה-LOX יורדת, מה שעלול להגביר את הסיכון להשפעות על העצם ורקמות החיבור.