אנשים בסיכון למחסור
חלב בקר דל יחסית בנחושת, ודווחו מקרים של מחסור בנחושת בתינוקות שניזונו רק בפורמולה של חלב פרה (47). אנשים אחרים בסיכון מוגבר למחסור בנחושת כוללים פגים ותינוקות במשקל לידה נמוך; אנשים עם כוויות קשות (48) או שלשולים ממושכים, המאיצים אובדן נחושת; תינוקות וילדים המתאוששים מתת תזונה; ואנשים עם תסמונות לקוי ספיגה, כולל מחלת צליאק, מחלת קרוהן ותסמונת המעי הקצר, אולי עקב הסרה כירורגית של חלקים גדולים מהמעי (48-50). כמו כן, ניתוח מעקף קיבה להשמנה חולנית מעלה משמעותית את הסיכון לדלדול נחושת (51-53). אנשים המקבלים תזונה פרנטרלית מלאה תוך ורידי ללא נחושת או אלו הנמצאים בדיאטות מוגבלות מסוימות עשויים לדרוש גם תוספת עם נחושת (וסודות קורט אחרים) (2, 8). יתרה מכך, מחסור בנחושת אצל תינוקות עם כולסטזיס נקשר לתזונה פרנטרלית ארוכת טווח ללא נחושת (54). דיווחי מקרה הצביעו על כך שחולי סיסטיק פיברוזיס עשויים להיות גם בסיכון מוגבר לאי ספיקת נחושת (55, 56). ולבסוף, צריכת אבץ מוגזמת נקשרה למחסור משני בנחושת אצל אנשים הנוטלים תוספי אבץ או משתמשים בקרמים דנטליים מועשרים באבץ (57-59).
חוסר נחושת נרכש
מחסור בנחושת אינו טיפוסי באוכלוסייה הכללית; עם זאת, לאחרונה הוצע כי מחסור בנחושת עשוי להיות נפוץ יותר ממה שמוכר כיום, וכי קיימים קשרים פתופיזיולוגיים (סמויים) בין מצב תזונתי נמוך של נחושת ומחלת אלצהיימר, מחלת לב איסכמית (60), תסמונת מיאלודיספסטית ואוסטאופורוזיס לאחר גיל המעבר (61) . חלק מהרציונל לקביעה כזו מתייחס לקושי בהערכה קלינית של מצב הנחושת של בני אדם, כך שחוסר נחושת בינוני עד חמור סביר שלא יתגלה אצל אנשים ללא גורמי סיכון בולטים (62). ביסוס קשר מוצק בין מצב נחושת נמוך לסיכון מוגבר למחלות כרוניות אלו, ואולי אחרות, ממתין לבדיקות אפידמיולוגיות וקליניות נוספות. יתר על כן, לאחרונה תוארה תסמונת נוירולוגית הקשורה למחסור בנחושת במבוגרים (63). התסמינים כללו דה-מיילינציה של מערכת העצבים המרכזית, פולינוירופתיה, מיאלופתיה ודלקת של עצב הראייה. האטיולוגיה אינה ידועה וגורמי סיכון לא הוכחו (ראה אנשים בסיכון למחסור). דיווחי מקרים העלו כי תת-ספיגה של נחושת עומדת בבסיס ההפרעה הזו, אך מוטציות בגן המקודד ליצואן הנחושת העיקרי במעיים,ATP7A, לא זוהו בחולים שנפגעו (ראה מחסור תורשתי בנחושת) (64). תוספי נחושת דרך הפה (2 מ"ג ליום) נרמלו את ריכוזי הנחושת וה-CP בסרום, וייצבו אנשים הסובלים מהמחלה ושיפרו משמעותית את איכות חייהם. משך הזמן והמינון האופטימליים של מתן נחושת לא הוערכו בניסוי (63).
מחסור תורשתי בנחושת
ATPase נחושת הובלת אלפא, או ATP7A, היא פונקציה כפולה Cu1+-הובלת ATPase שמתבטא ברוב סוגי התאים, למעט, בעיקר, הפטוציטים. ATP7A מעביר נחושת מהציטוזול לתוךעָבָר-Golgi (TGN), שבו קופרו-אנזימים מסונתזים בתוך מסלול ההפרשה, ומייצא נחושת מהתאים. מוטציות בATP7A, אשר עומדת בבסיס מחלת Menkes (MD), חוסמת באופן קריטי יצוא נחושת מאנטרוציטים ותאי אנדותל כלי דם (65). ספיגה לקויה של נחושת תזונתית גורמת למחסור מערכתי בנחושת ב-MD. ירידה בביטוי/פעילות קופרו-אנזים נגרמת מנחושת תוך תאית נמוכה, והובלת נחושת לקויה לתוך ה-TGN. הצטברות נחושת בתאי אנדותל מיקרו-וסקולריים במחסום הדם-מוח מפחיתה את הובלת הנחושת אל המוח, מה שמוביל לנחושת מוחי נמוכה ולהפחתת פעילות הקופרואנזים בנוירונים. מוטציות אחרות בATP7Aנקשרו להפרעת מחסור נוירולוגית פחות חמורה הנקראת תסמונת קרן אוקסיפיטלית (OHS). המאפיינים הקליניים של MD כוללים התקפים בלתי פתירים, הפרעות ברקמת החיבור, דימום תת-דוראלי, והפרעות בשיער (מה שנקרא "שיער מקורזל"). חולי OHS מפגינים היפוטוניה שרירית והפרעות ברקמת החיבור, כולל היווצרות של exostoses על עצמות העורף. הזרקות תת עוריות של נחושת-היסטידין משפרות תפקודים מטבוליים הקשורים לנחושת בחולי MD ו-OHS. כניסת נחושת למוח, לעומת זאת, נותרה מוגבלת (נסקרה ב-66). יתר על כן, גישות ריפוי גנטי אושרו לאחרונה במודל עכבר פרה-קליני של MD, עם מטרות ארוכות טווח של שימוש בטיפולים כאלה בבני אדם עם המחלה (67, 68). לאחרונה, תוארה הפרעה תורשתית נוספת של חוסר נחושת בתינוקות זכרים תאומים זהים, שהיו הומוזיגוטים לגרסה חדשה של missense בגן המקודד לנחושת טרנספורטר 1 (CTR1) (69). סטייה גנטית זו גרמה לתסמונת אוטוזומלית רצסיבית ייחודית של התקפים אינפנטיליים וניוון עצבי, העולה בקנה אחד עם מחסור עמוק בנחושת במערכת העצבים המרכזית. פתולוגיית המחלה נגרמה ככל הנראה על ידי הובלת נחושת לקויה במעיים שהביאה לחסר מערכתי חמור בנחושת. תוצאה זו נתמכת על ידי מחקרי מעבדה ניסיוניים שהוכיחו כי אבלציה (מחיקה) ספציפית למעי של CTR1 פגעה משמעותית בספיגה של נחושת תזונתית בעכברים (70).
עודף נחושת
עומס נחושת בירושה
חולים עם מחלת וילסון (WD) עשויים להיות בעלי סיכון מוגבר לרעלת נחושת אפילו בצריכת נחושת בטווח הנורמלי. WD היא הפרעה אוטוזומלית רצסיבית המאופיינת בהפצה ואחסון נחושת לקויים (71). המחלה נגרמת על ידי מוטציות ב-ATP7Bגן, המקודד ל-ATPase המעביר נחושת שמתבטא מאוד בכבד ובמוח. ATP7B לא מתפקד משבש את שטף הנחושת באיברים אלה. סקירה עדכנית מספקת סיכום נחמד של מחלה אנושית הרסנית זו (72). שכיחות WD היא ~1:30,000 אנשים ברחבי העולם (73), אם כי שיעורי שכיחות גבוהים בהרבה דווחו. הוצע כי הבדלים בחדירה של וריאנטים גנטיים הגורמים למחלות מסבירים את הפער הנראה בין מחקרי שכיחות אפידמיולוגיים וגנטיים של WD (74).
ב-WD, נחושת פעילה בחיזור מצטברת בכבד, במוח ובקרנית עקב הפרשת נחושת בתיווך ATP7B, מה שמגביר את הלחץ החמצוני המוביל בסופו של דבר לנזק לרקמות ולאיברים. חולי WD לא מטופלים צפויים לפתח נזק לכבד, סרטן ובסופו של דבר אי ספיקת כבד ומשבר המוליטי חמור. תכולת נחושת מוגברת במוח עלולה להוביל לנזק נוירולוגי, והצטברות נחושת בעין בטבעות המכונה קיסר-פליישר עלולה לגרום לתנועות עיניים חריגות. ריכוזי הדם של ceruloplasmin הם נמוכים באופן אופייני בחולי WD, מכיוון ש-ATP7B בכבד נדרש עבור הביוסינתזה שלו, ואיבודי נחושת בשתן עשויים להתגבר. התערבות מוקדמת יכולה למנוע התפתחות של כמה מהתוצאות הפתופיזיולוגיות החמורות ביותר. הטיפולים ב-WD כוללים תוספי אבץ, אשר מחליש את ספיגת הנחושת האנטרלית, ו/או טיפול קלצית נחושת עם פניצילאמין או טרינטין (75).
הפרעות גנטיות אחרות של עומס נחושת
פתולוגיות נוספות הקשורות להעמסת נחושת בכבד כוללות שחמת ילדות הודית (ICC) ו- Idiopathic copper toxicosis (ICT). ב-ICC נצפתה העמסת נחושת בכבד ואי ספיקת כבד מתקדמת (76). בניגוד למחלת ווילסון כאשר ceruloplasmin נמוך, ב-ICC, ceruloplasmin הוא תקין או מוגבר. ICC נגרמת ככל הנראה על ידי בליעת עודף נחושת בשוגג, אולי מהשימוש במיכלי אחסון מזון/משקאות מצופים בנחושת באדם בעל רגישות גנטית. סביר להניח שהפגם הגנטי הלא ידוע ב-ICC מתייחס ליעילות של הפרשת עודף נחושת במרה, אך זה לא הוכח באופן סופי. כמו כן, לכשליש מחולי ICC יש -1-מחסור באנטיטריפסין, מה שמעמיד בספק תפקיד ראשוני של נחושת בתוצאות המחלה (77). ICT היא עוד הפרעת עומס נחושת בכבד הפוגעת בעיקר בתינוקות וילדים. ICT מציג תורשה אוטוזומלית רצסיבית, ואברציה גנטית לא מזוהה גורמת לחילוף חומרים לקוי של נחושת המוביל לרגישות מוגברת לעודף נחושת. אנשים שנפגעו נמצאים בסיכון מוגבר לרעלת כבד הקשורה לנחושת עקב צריכה בשוגג של עודף נחושת. עם זאת, מקור הנחושת הנוספת נותר בלתי מזוהה בחולי ICT רבים, מה שמצביע אולי על פתוגנזה של מחלה מורכבת יותר (78).
